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Blood-C si concentra su Saya Kisaragi, una ragazza apparentemente normale che funge da fanciulla del santuario in una città di campagna; in realtà, è un'abile spadaccina incaricata dal padre di sconfiggere l'anziano Bairns, mostri che si nutrono di sangue umano. Man mano che le sue battaglie diventano più disperate e più persone a cui tiene cadono vittima degli Elder Bairns, Saya inizia a trovare difetti nella sua realtà e alla fine scopre una verità inquietante su se stessa, la città e i suoi amici sopravvissuti.