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Quando tutti i passeggeri del volo 627 muoiono durante il viaggio, l'agente dell'FBI Olivia Dunham inizia ad occuparsi del caso con il partner John Scott, che durante le indagini viene coinvolto in un'esplosione che lo lascia in fin di vita e vittima di una degenerazione fisica simile a quella subita dai passeggeri del volo. Le indagini portano l'agente Dunham a chiedere l'aiuto del Dr. Walter Bishop, rinchiuso in un ospedale psichiatrico, e ad interrogarsi sul coinvolgimenti nella vicenda di una importante multinazionale con il cui fondatore lo stesso Bishop ha condiviso il laboratorio in passato.