Il dottor StrambamoreSerena, Lily e William van der Woodsen tornano a New York per dire a Rufus, che ha scoperto le bugie della moglie, che cosa sta realmente accadendo: Lily è andata da William perché ha il cancro e sta aspettando i risultati del controllo semestrale per sapere se è guarita. Nell'attesa William cerca di conoscere meglio Serena, dicendole che quattordici anni prima non li aveva abbandonati all'improvviso, ma era andato in Tibet per lavoro, con l'intenzione di far trasferire lì l'intera famiglia, facendo la spola tra il Tibet e New York; dopo poco tempo, però, Lily aveva chiesto il divorzio. Nonostante questo, Serena non sa ancora se dare fiducia o meno all'uomo perché non ha comunque mai cercato di contattare lei o Eric durante gli anni. Le analisi di Lily rivelano che ha ancora il cancro e, nonostante Rufus preferisca andare da un altro medico, Lily decide di affidarsi nuovamente a William, che aveva già intenzione di rimanere in città per stare vicino ai figli. Blair organizza un brunch al quale invita dieci degli scapoli più desiderati di Manhattan per far sapere a tutti che è di nuovo single, ma non si presenta nessuno. Resasi conto che la colpa è di Chuck, che l'ha sabotata, la ragazza capisce che, se vuole un nuovo fidanzato, deve cercarlo fuori dall'Upper East Side e da Manhattan: partecipa quindi a una festa a Brooklyn, dove conosce Cameron, uno studente della Columbia. Intanto Chuck si allea con Jenny per far lasciare Nate e Serena perché vuole indietro il suo amico: Jenny fa così intendere a Serena che Nate l'abbia tradita con lei durante la sua assenza e cerca contemporaneamente di sedurre il ragazzo. Proprio mentre tenta di baciarlo, però, arriva Serena e, quando vengono a galla tutte le bugie dette da Jenny, la coppia si riconcilia. Parallelamente, Dan viene rifiutato dalla Tisch e scopre che l'unico posto per uno studente esterno della NYU è stato dato a Vanessa, che aveva fatto domanda senza dirgli niente per fargli una sorpresa, ignorando che sarebbe stata ammessa una persona sola. Pur deluso, Dan accetta la cosa, ma confessa inavvertitamente a Willa, il cui padre fa parte della commissione della Tisch che ha valutato le richieste di ammissione, che lo scritto presentato da Vanessa era parzialmente basato su un racconto che lui aveva pubblicato sul The New Yorker. Visto che i lavori dovevano essere originali, Willa informa il ragazzo che lui è il secondo in graduatoria e, volendo conquistarlo, racconta tutto al padre, facendo in modo che la domanda di Vanessa venga rivista; nel frattempo, Dan scopre che il lavoro presentato da Vanessa era originale e cerca di fermare Willa: quest'ultima, però, lo ignora e, quando Dan respinge il suo tentativo di baciarlo, racconta tutto a Vanessa, che rimane molto delusa da Dan.
